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轻微型肝性脑病诊断与治疗
发布日期:2017年07月17日  【加入收藏

轻微型肝性脑病(MHE)是指部分肝硬化患者无明显肝性脑病(HE)临床表现,但通过精细的神经心理或神经生理学检查可发现患者存在认知功能障碍。MHE也可发生于门体分流患者。基于West Haven分期,HE临床上分为Ⅰ~Ⅳ期。近期有学者将MHE和I期HE统称为隐性肝性脑病(covert HE),相应的显性肝性脑病(overt HE,OHE)则为Ⅱ~Ⅳ期HE。
 

绝大多数肝硬化患者在病程过程中会出现不同程度的脑病。由于诊断标准与肝硬化严重程度不同,各地MHE的发生率差异较大。据国外资料报道肝硬化患者MHE的发生率为30%~84%,国内1991~2003年文献报道肝硬化MHE的发生率为38.8%~85.0%。近年来,安徽、宁波、辽宁和酒泉地区报道肝硬化MHE发生率分别为44.3%、52.6%、52.1%和43%,但这些研究大多用数字连接试验(NCT)单项异常作为MHE的诊断标准,也没有根据肝硬化严重程度进行分层研究。
 

最近中华医学会消化学会肝胆协作组对全国13个省市自治区16家三级医院住院的519例肝硬化患者(63%由慢性乙型肝炎引起)进行调查,以NCT—A和数字符号试验(DST)两者均异常(正常值加减2SD)诊断为MHE,发现MHE的发生率为39.9%,其中Child分级A级患者中MHE为24.8%,B级患者为39.4%,C级患者为56.1%。MHE患者生命质量低下、工作能力下降和注意力低下等系列问题,若能及时发现可避免从事危险作业而出现意外,避免给社会和患者造成严重的危害。一旦确诊MHE,大约50%患者在30个月内进展至OHE,而OHE的预后较差,MHE可作为影响肝硬化生存率的独立危险因素。
 

一、MHE的诊断
 

MHE患者由于缺乏临床症状,隐蔽性强,常规的实验室与体格检查难以发现。事实上,患者客观上存在认知功能障碍,包括心理加工速度、精细运动技能、记忆力、复杂注意力、构建能力和视觉空间定向能力方面的缺损。MHE的诊断主要基于神经心理学与神经生理学测试来评估患者的认知功能,但对各种检查测试的正常域值及评价也不统一,目前尚无公认的诊断MHE“金标准”。Ortiz等从实用性出发推荐的所谓MHE的诊断标准,其实就是诊断思路,即:①有导致MHE的基础疾病存在;②临床检查精神状态无异常;③通过特殊的检查发现神经损害;④排除引起神经损害的其他病因或紊乱。
 

1.神经心理学测试
 

MHE患者认知功能障碍的特征性表现为注意力的缺乏、工作记忆问题以及执行功能缺陷,因此存在注意力、行为能力、专注功能和神经运动功能下降,一些心理智能测试就是基于对这些异常改变进行有效的识别。心理智能测试对MHE的诊断最有价值,其结果容易计量,便于随访。临床上常使用的简单心理智能测试包括NCT—A和NCT—B、DST、线追踪试验(LTT)、系列打点试验(SDT)和模块设计试验(BDT)等,其中NCT简便易行,敏感性高,临床上最常用。NCT在一定程度上反映了人的注意与精细运动技能等神经生理活动,但受到年龄、教育程度、学习记忆和不同文化背景及种族的影响。因此,应用这些诊断试验时应针对不同人群进行校正与标准化。
 

临床上往往应用数个心理智能测试相结合来诊断、评估和监测MHE。肝性脑病心理测试积分(PHES)就是一个常用的标准化的测试组,包括5个试验(NCT-A、NCT-B、DST、LTT和SDT),对HE诊断的敏感性和特异性分别达96%和100%,PHES也是目前大多数临床研究所采用的诊断MHE的可靠方法。PHES的正常参考值最初以德国人为基础,随后在不同国家的人群中也建立了相应的正常值并得到验证。其缺点是耗时较多,对记忆功能评估较弱,对结果的解释有时也存在困难,用于诊断与监测MHE时,也需要根据年龄与教育背景进行校正。
 

另一个标准化测试组合为可重复性的神经心理状态测试组(RBANS),主要评估顺行性记忆、工作记忆、认知处理速度、语言和视觉空间的功能,最近也推荐用于评估终末期肝病的认识功能障碍,可作为MHE的诊断方法之一。
 

控制抑制测试(ICT)是计算机化的测试以评估患者的持续专注力、警惕性、工作记忆力和反应抑制。研究证实ICT可作为诊断与随访MHE可靠的、敏感的方法。但ICT需要受试者熟悉计算机操作,还有待在不同人群中进一步验证与标准化。
 

2.神经生理学测试
 

(1)脑电图和脑电地形图
 

脑电图(EEG)和脑电地形图(BAEM)常用于肝硬化患者精神神经状态的诊断、评估和检测,其中肝硬化患者的EEG和BEAM的联合异常率为75%。EEG有助于发现MHE并预测OHE的形成,但EEG诊断MHE的特异性差,大约8%~40%的MHE患者出现EEG异常。
 

通过对EEG的改变进行综合分析建立了相对优化的半定量系统来评估HE,但对EEG获取、分析和解释时不可避免的存在观察者内的和观察者间的偏差而影响评估客观性。为此建立了更为客观的EEG光谱分析,就是运用计算机来进行量化分析EEG的改变,但临床价值有限。
 

(2)脑电诱发电位
 

诱发电位(EP)是中枢神经系统感受外在或内在刺激过程中产生的同步放电反应。常用的检测方法包括:视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、躯体诱发电位(SEP)和P300视觉或听觉事件相关电位。VEP和BAEP检查在不同人、不同时期变化较大,缺乏特异性和敏感性,不如简单的心理智能检测,SEP对诊断MHE价值较大。此外,P300事件相关诱发电位也是检测肝硬化MHE患者认知障碍的指标,且视觉P300优于听觉P300。典型的变化为潜伏期(P3ERP)延长的无脑病的肝硬化患者中,64.2%发展为OHE。EP检测不受年龄和教育程度的影响,不存在“学习”效应,具有简便、无创伤、客观等优点,但需要特殊设备和费用较高。
 

(3)临界视觉闪烁频率
 

临界视觉闪烁频率(CFF)也是诊断MHE的简单、可靠和精确方法,而且不具有学习效应,也很少受患者教育程度、性别和检测时间等因素影响。与健康对照人群及肝硬化神经心理正常人群比较,MHE和OHE患者的CFF阈值相应下调。近期一项包括9项研究共纳入622例患者的Meta分析表明应用此方法诊断MHE的敏感性和特异性分别为61%和79%。国内尚无应用CFF诊断MHE的资料报道。
 

3.神经影像学检查
 

MRI无助于MHE的诊断。近年来开展的磁共振波谱分析(MRS)是活体检测体内物质代谢及生化物质含量的一种无创伤检查技术,能用图像形式表达机体的代谢信息。用MR氢离子波谱(1H—MRS)检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可发现某些有机渗透剂如肌醇、胆碱、谷胺酰胺等含量的变化。但伴发MHE的肝硬化患者与不伴HE的肝硬化患者均有某些程度改变,其对MHE诊断的价值有限。
 

总之,目前有数个神经心理和神经生理测试来诊断MHE,但对于其应用尚无共识意见。因此,建立快速、精确、客观和符合成本一效益的诊断方法仍是目前临床当务之急。由于神经生理学测试需要特殊设备及训练有素的专业人员操作,不利于普及与临床随访。心理智能测试应用纸和笔的测试,具有简便易行,不受时间、场地限制等优点,是诊断肝硬化MHE的基本方法。通常推荐选择简易智能测试NCT-A、NCT-B、DST和BDT中的任意2项测试来诊断MHE。
 

二、MHE的治疗
 

1.口服不吸收双糖
 

治疗MHE的目的在于:改善患者认知功能和提高HRQL。乳果糖(β-半乳糖果糖)和乳梨醇(β-半乳糖山梨醇)是合成的口服不吸收双糖,一直以来是临床治疗HE的“基石”,也是目前治疗指南中推荐治疗HE的一线药物。作用机制在于:①口服后在结肠内被乳酸菌、厌氧菌等分解为乳酸和醋酸,降低结肠pH值,使肠腔呈酸性,从而减少氨的形成与吸收;②其轻泻作用有助于肠内含氮毒性物质的排出;③发挥肠源性益生元(prebiotics)作用,乳果糖可通过肠道酸化,促进乳酸杆菌等有益菌大量繁殖,抑制产氨等有害细菌生长,不仅使氨生成减少,而且有助于保护肠黏膜屏障功能;④促进肠运动;⑤减少具有潜在毒性的短链脂肪酸的生成。
 

有几个RCTs研究资料表明:乳果糖能显著改善MHE的心理智能测试和脑诱发电位,改变自然病程,提高健康相关生活质量(HRQL),逆转MHE或防止其进展至OHE。一项对近20年来所有乳果糖治疗MHE的RCT研究进行的荟萃分析显示,与安慰剂和不治疗比较,乳果糖可降低MHE患者的血氨水平,改善患者的智力测验结果及提高健康相关生活质量,并且有效预防OHE的发生,但是乳果糖治疗显著增加了腹泻的发生率,且对患者的死亡率没有影响。因此,乳果糖也是MHE治疗的基石。乳果糖通常剂量15~45ml/d,分3~4次口服,剂量调整至每日2~3次软便为宜,避免腹泻。乳果糖无毒性,常见副反应为饱胀,有时出现腹痛、恶心、呕吐等,口服不能耐受者,也可通过灌肠途径给药。
 

2.口服不吸收抗生素
 

口服肠道不易吸收的抗生素能有效抑制肠道产尿素酶的细菌,减少氨的生成。近年,利福昔明的应用受到广泛关注,在2010年美国FDA批准利福昔明用作HE的治疗。近期研究证实,与安慰剂比较应用利福昔明能显著改善肝硬化MHE患者心理测试结果、提高HRQL以及提高驾驶能力。推荐剂量一般为1100~1200mg/d,分2次口服。
 

3.益生元、益生菌或合生剂
 

肠道微生态菌群在HE病理形成过程中发挥重要作用,肠道菌群紊乱是肝硬化患者肠源性内毒素血症、炎症反应及高氨血症的重要原因之一。通过益生元、益生菌或合生剂调节肠道菌群与酸化肠道,可抑制产生尿素酶细芮的生长,对防止氨和有毒物质的产生与吸收有一定作用,同时也可以通过改善肠道上皮细胞的营养状态降低肠道黏膜通透性,减轻内毒素血症与炎症反应。一些临床试验提示微生态制剂具有改善MHE的认知功能障碍、提高HRQL、降低血氨水平及防止进展至OHE。该类制剂无副作用,可长期临床应用。
 

4.合理的营养支持
 

限制HE患者蛋白的摄入,已有很长的历史,目前已不再推荐对蛋白的摄入的限制,由于大多数肝硬化患者存在营养不良,长时间限制蛋白的摄入,加重了营养不良的严重度,而负氮平衡会增加骨骼肌的动员,升高血氨。在生理状况下氨基酸几乎均在回肠吸收,因此对结肠氨的产生影响微乎其微。有证据表明正常的蛋白摄入(每天1.2g/kg)是安全的,对血氨和HE的发作没有负面影响,能促进机体的合成代谢,抑制分解代谢,保持正氮平衡更为重要。
 

最近的一项研究报道,对肝硬化MHE患者进行定期的营养学指导,包括按照欧洲肠外与肠内营养学会指南推荐的每日每公斤理想体重给予30~35kal热量及1.0~1.5g蛋白,避免空腹及频繁进食等,8周后68.4%的肝硬化患者MHE得到逆转,且生活质量显著提高,MHE获得逆转的患者营养状况及血浆白蛋白明显优于或高于MHE未获改善的患者,提示合理的营养补充有利于MHE的改善。

来源:运城惠仁医院   
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