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“癌症之王”—胰腺癌的发病机理研究与疗法开发现状(上)
发布日期:2017年07月10日  【加入收藏
“癌症之王”—胰腺癌的发病机理研究与疗法开发现状(上)
文章发布日期:2015年03月24日 来 源:生物谷 作 者: 点 击:41次

胰腺癌被医学界誉为“癌症之王”,是所有恶性肿瘤中预后最差的癌症,意大利男高音歌唱家帕瓦罗蒂、“肥肥”沈殿霞以及苹果之父乔布斯都因胰腺癌去世。

胰腺有内分泌和外分泌两种功能,也就有内分泌和外分泌两种细胞。这两种细胞都会发生癌变,来源自内分泌细胞的癌叫内分泌癌,来自外分泌细胞的癌叫外分泌癌,二者恶性程度差异很大。内分泌癌临床上比较少见,乔布斯罹患的就属于神经内分泌肿瘤,恶性程度不高,这类患者术后存活时间较长。而来自外分泌细胞的外分泌癌多数预后较差。临床上90%-95%的外分泌癌是导管细胞来源的胰腺癌,也就是人们通常所说的胰腺癌,“导管胰腺癌”恶性程度极高,患者确诊后一年死亡率高达95%-98%,也就是说95%左右的导管胰腺癌患者从确诊到去世不到一年时间,能活过五年的微乎其微。医学的发展使很多癌症已有了较好的治疗效果,遗憾的是,胰腺癌恰恰是人们尚未攻克的癌症之一,从预防、诊断、治疗到预后效果都不理想,随着我国生活水平的提高和饮食结构的改变,近年来胰腺癌的发病率呈现上升趋势并且有年轻化倾向。

本文中,小编盘点了胰腺癌近年来的研究进展,旨在帮助各位及时了解胰腺癌发病机制及治疗方法的研究进展。

一、胰腺癌发病机制相关研究

【1】Cell Research:中国科学家发现ERK促进胰腺癌发展新机制

近日,来自复旦大学医学院的研究人员在国际期刊Cell Research 发表了他们的最新研究进展,他们发现磷酸激酶ERK能够对FBW7进行磷酸化促进其降解,这一过程影响了FBW7发挥其肿瘤抑制因子功能,促进了胰腺癌发生。

胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌中最常见的一种可怕疾病,其5年生存率不到5%,是所有癌症中致死率最高的一种。由于缺少有效的早期检测方法以及该种癌症初次诊断后的高转移率,只有15%~20%的病人能够进行切除手术。因此,提高临床治疗的实践性迫在眉睫,同时需要对PDAC发生和发展的分子机制有更深入的了解。

【2】Cell Cycle:胰腺癌细胞躲避化疗的分子机理

胰腺癌是一种常见的致死性癌症,美国癌症协会估计在2014年有超过4.6万人被诊断为胰腺癌,而且有超过3.9万人死于该疾病;近日,来自费城Fox Chase癌症中心的研究人员通过研究表示,胰腺癌很难治疗,但我们发现了胰腺癌细胞躲开化疗的关键途径,癌细胞可以劫持维生素D受体,利用其修复化疗损伤的细胞,维生素D受体和骨质健康直接相关,相关研究刊登于国际杂志Cell Cycle上,该研究或可帮助研究者开发新型疗法来抵御胰腺癌。

很多被诊断为胰腺癌的患者往往会利用一种名为吉西他滨的药物进行治疗,该药物可以阻断肿瘤细胞分裂促进细胞死亡;然而很多患者会在数月内死亡,通常是因为癌细胞找到了一条可以躲避药物吉西他滨作用的方式从而使得吉西他滨疗法变得不再有效。为了揭示胰腺癌如何躲避化疗以及分析吉西他滨的效应,研究人员从胰腺癌细胞中移除了2.4万个基因并且对其进行逐一分析,分析其暴露于吉西他滨下的反应,从而鉴别出哪个基因被敲除后会对该药物敏感。

【3】Gene and Development: 为何胰腺癌如此致命?ATDC在作祟

美国密西根大学综合癌症中心的最近找到了为何胰腺癌如此致命的原因。研究人员发现了参与促进90%胰腺癌生长和扩散的基因-ATDC(Ataxia Telangiectasia Group D Complementing Gene)。它在肿瘤从浸润前期发展到侵入性癌症最后到转移性癌症的起关键作用。

研究中心主任Simeone教授表示:即使是患有早期胰腺癌的患者也仅有30%的存活率,这表明即使在浸润性癌非常早期的阶段,就已经有癌细胞转移。

【4】Cancer Discovery:研究人员识别胰腺癌形成的关键第一步

梅奥诊所研究人员已经确定了胰腺癌起源的第一步,他们的研究结果揭示了预防胰腺癌策略的新线索。新的研究发表在Cancer Discovery杂志上,科学家们描述了胰腺中腺泡细胞成为癌前病变细胞,然后有些病变细胞转变成癌细胞的必要分子步骤。

癌症生物学家Peter Storz博士说:胰腺癌从这些病变细胞发展而来,所以如果我们懂得这些病变机制,我们也许能够完全阻止癌细胞。

新的治疗和预防策略对人类来说需求很迫切,Storz博士说:胰腺癌是最恶性的人类癌症类型之一,在确诊后患者一年存活率只有20%。

【5】Cancer:科学家揭示引发胰腺癌的关键因素

发表在国际杂志Cancer上的一篇研究论文中,来自格拉斯格大学的研究人员通过研究揭示了引发胰腺癌的新型因子,为鉴别胰腺癌风险机体及开发新型胰腺癌疗法提供了一定的帮助和依据。

胰腺癌是一种很隐蔽的恶性癌症,其往往是在疾病的晚期阶段才被检测出来,而且患者的5年生存比率低于5%;尽早地鉴别出患病及风险个体对于进行患者的早期防治非常关键,而有些病例也是在家庭成员之间遗传的,但是促使疾病遗传的基因却尚不清楚。

为了更好地理解遗传性和非遗传性胰腺癌的临床特性,研究者Andrew Biankin博士及其同事对766名胰腺癌患者进行研究,如果这些患者都有受胰腺癌影响的直系亲属,那么其就被认为具有一定的遗传倾向,否则个体的癌症就被认为是散发病例。

【6】WJCR:miR-21与胰腺癌的研究进展

微小RNA(miRNA)是一类内源性小分子单链RNA,在细胞增殖、分化、凋亡尤其是肿瘤发生发展等生理病理过程中发挥重要作用。miR-21是研究最早也是较特殊的miRNA之一,其在几乎所有的实体肿瘤包括胰腺癌中高表达。

南通大学附属医院消化内科的张莉娜张弘在汉斯《世界肿瘤研究》2013年5月的期刊上发表了一篇关于miR-21与胰腺癌的文章。文中解释,miR-21基因是最早在人类基因组中检测到的miRNA基因之一,又可称为bsa-mir-21、MIR-21、miR-21、MIRN21等。miR-21基因位于第17号染色体的TMEM49(转膜蛋白-49、空泡膜蛋白-1)基因第10号内含子上。

【7】Nat Med:发现侵略性胰腺癌的基因突变

近日,加州大学医学院圣地亚哥分校医学院研究人员发现了的一种突变基因,这是罕见胰腺癌形式--腺鳞癌(ASC)的第一个已知的唯一分子标签。该研究结果发表在自然医学的5月25日提前网上发行Nature Medicine。

在美国,胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因,每年有大约45,220诊断为新发病例,超过38,400人死于胰腺癌,并且这两个数字都在上涨。ASC病例并不多见,但通常比较常见类型胰腺癌的有较差的预后。

研究人员Miles F. Wilkinson博士说:自从这一侵略性肿瘤ASC在一个多世纪前第一次揭示,我们一直在了解胰腺癌ASC的方面进展甚微。有一个问题是,鉴定出这一类肿瘤独特的突变。

【8】Mol Cancer Res:研究发现与胰腺癌侵略性相关的酶

最近梅奥诊所研究人员发现与胰腺癌侵略性相关的酶,这项研究发表在Molecular Cancer Research杂志上,为胰腺癌提供了重要的见解。Derek Radisky博士说:研究发现在胰腺肿瘤中,Rac1b是独特的激活信号途径,使这种癌症具有侵略性,如果能够靶向干预这个Rac1b,我们也许能对这个非常难以治疗的疾病产生重大影响。

因为它参与许多正常的生物学过程,Rac1b难以作为药物靶标,因此需要在由Rac1b活化的致癌途径中发现一个潜在的药物靶标,Radisky博士和他的同事们现在正在努力揭开Rac1b如何调控胰腺癌进展。RAC1超家族蛋白在细胞生长和细胞运动中发挥重要的调节作用,并与其他癌症如黑色素瘤和非小细胞肺癌有密切联系,但这项研究之前,没有人知道亚型Rac1b在胰腺癌中发挥了什么样的作用。

【9】Cancer Cell:抑制纤维组织增生并不能阻断胰腺癌生长

发表在Cancer Cell期刊上的一则新的研究揭示了治疗胰腺癌的一个潜在新策略。不像其他类型的癌症,胰腺癌产生大量瘢痕组织和炎症。多年来,研究人员认为,这种疤痕组织(称为纤维组织增生)有助于肿瘤的生长,而且他们被设计用来治疗胰腺癌。

但是由密歇根大学综合癌症中心Andrew D. Rhim医学博士率领新的研究发现,当消除纤维组织增生,肿瘤甚至生长更快,更积极地发展。在这项新研究中,纤维组织增生被淘汰的小鼠更早形成肿瘤,死亡更快。

事实证明,纤维组织增生比以前认为的复杂得多。这种复杂的疤痕组织成分可能是身体对抗这种癌症的天然防御,疤痕组织作为一个屏障或栅栏来限制癌细胞生长和扩散,靶向结缔组织生成来杀死肿瘤的做法可能需要重新评估。

【10】Gastroenterology:研究发现阻止胰腺癌扩散的潜在途径

近日,英国癌症研究中心科学家已经展示了如何关闭胰腺细胞中一个关键蛋白,减缓疾病扩散到其他组织。

这项研究发表在Gastroenterology杂志上,揭示了肌成束蛋白(fascin)如何帮助癌症细胞渗透到腹部内层紧密排列的细胞层。

胰腺癌是很难治疗的,因为患者通常前期没有症状,直到疾病开始蔓延之后。因此患者生存率很低,只有约4%的患者能存活超过五年。

研究负责人Laura Machesky博士说:我们知道肌成束蛋白在许多癌症中过度活跃,但是这是第一次,我们表明肿瘤缺乏这种蛋白质,其发展和蔓延能力较差。更重要的是,我们发现胰腺癌患者中肌成束蛋白水平升高后,更容易出现癌症复发,并倾向于更快地屈从于这种疾病(死亡)。

【11】PLoS ONE:阻断关键酶类或可有效抑制胰腺癌的发展

近日,来自帝国理工学院的研究人员通过研究表明,阻断一种名为Hhat酶类的功能就可以防止Hedgehog蛋白刺激正常的细胞,从而来有效减缓胰腺癌细胞的生长和扩散,相关研究刊登于国际杂志PLoS ONE上。

Hedgehog蛋白质在没有Hhat酶类的情况下并不会发挥作用,Hhat酶可以吸附到脂肪分子表面来促进其和其它细胞的吸附作用从而传递信息;在癌症中,Hedgehog会影响附近的正常细胞,引导其分泌营养物质来供给癌细胞,并且为癌细胞的生长提供优势环境。

Tony Magee教授说道,信号途径非常复杂,其就好像流程图一样,如果我们在很多点上阻断了Hedgehog的信号,那么我们就会观察是否在信号的起始点我们就已经阻断了整个信号通路。文章中研究者利用遗传学技术对胰腺癌细胞进行Hhat功能的敲除,正如预期想的那样,癌细胞表现出了生长迟缓,而且扩散能力降低的现象。

【12】EMBO Mol Med:揭示胰腺星形细胞促进胰腺癌细胞侵袭的分子机制

正常情况下,胰脏星状细胞(Pancreatic stellate cells)可以帮助进行组织修复,但是近日一项来自伦敦王后大学研究人员的研究结果显示,这种胰脏星状细胞有时候也可以帮助胰腺癌细胞的生长,并且可以在大脑和乳腺癌个体中劫持机体的健康细胞,相关研究成果刊登于国际杂志EMBO Molecular Medicine上。

文章中,研究者也揭示了阻断胰脏星状细胞行为的过程,研究者发现癌症细胞可以使用一种名为纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的蛋白质来拦截星形细胞,从而迫使星形细胞来帮助肿瘤细胞生长。正常情况下,纤维母细胞生长因子可以通过结合到细胞表面的受体来激活星形细胞,而且研究者发现FGFR可以直接进入到细胞核中控制并且驱动星形细胞增殖以及同癌细胞进行信号交流。这种核转位行为之前仅仅在脑癌和乳腺癌中发现过。

【13】BJC:研究证实治疗胰腺癌的新靶点FGFR

早期研究发现,成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)与胰腺癌的发展密切相关。现在,Roswell Park癌症研究所(RPCI)研究人员确定FGFRs可作为临床前研究中胰腺癌的治疗靶标,并确定了胰腺癌的某些分子特征,可能对开发胰腺癌患者的个性化治疗有用。

研究结果已发表在British Journal of Cancer杂志上。Wen Wee Ma助理教授表示:这项研究证实FGFR信号通路在胰腺癌中是一个有效治疗靶点,同时研究可能揭示了的一种新工具,可以用来开展胰腺癌的个性化治疗。

【14】J Clin Invest:抑癌蛋白的功能异常会促进胰腺癌细胞的生长

印第安纳大学科学家发现正常情况下的抑癌蛋白实际上能够促进胰腺癌的生长和扩散。

印第安纳大学医学院的Murray Korc医生领导的研究团队发现抑癌蛋白retinoblastoma在胰腺癌中经常会出现功能异常。而该蛋白的功能异常会促进胰腺癌的生长。相关报道发表在近期的Journal of Clinical Investigation上。

Korc博士称,TGF-β是控制细胞增殖的关键负调控因子,retinoblastoma蛋白功能异常会导致胰腺癌细胞失去被TGF-β抑制的能力。相反胰腺癌会因TGF-β的非经典通路的激活而过度生长。

【15】Oncogene:血液中的小RNA分子或可作为胰腺癌新型的诊断标志物

-近日,来自美国印第安纳大学的癌症研究者通过研究,在胰腺癌病人的血液中发现了一种特殊的新型分子,该分子或许可以作为诊断胰腺癌的一种新型诊断标记物,相关研究刊登于国际杂志Oncogene上。

文章中,研究者揭示了这种名为microRNA-10b(miR-10b)的RNA分子,其在胰腺癌患者血液中的水平较高,因此其或许在将来可以帮助医生们对胰腺癌进行诊断。由于胰腺癌早期并没有任何征兆及表现,因此其难以检测和诊断。研究者Korc和其同事通过对胰腺癌患者的活组织进行检测揭示了,miR-10b可以促进通过调节信号传递和基因表达来促进胰腺癌细胞的扩散和癌细胞的生长。尤其miR-10b还可以通过表皮生长因子受体来促进异常的信号传递,从而促进癌症的扩散。

二、胰腺癌检测手段相关研究

【1】科学家有望利用DNA检测预测胰腺癌发病几率

最近来自英国伦敦癌症研究中心的研究人员表示,男性很快可以通过基因检测来预估胰腺癌发病几率。这种方法类似于现在已经存在的利用基因检测预测女性乳腺癌发病几率一样。目前他们已经检测出14种不同的基因突变能够大大增加胰腺癌发病几率,这也将成为今后这种检测方法开发的基础。研究人员通过检测来自191名胰腺癌患者的血样,确定了包括BRCA基因在内的这些突变。这一结果也已经发表在了British Journal of Cancer上。

【2】JAMA:胰腺癌早期检测的血液生物标志物

-根据一月份JAMA杂志上的一项研究,研究人员证实,在一定程度上,利用全血中微小核糖核酸芯片板(microRNA panels)能区别胰腺癌患者和健康者。研究作者表示,研究结果是初步的,而且进一步研究是必要的,以了解这些小分子RNA是否具有成为早期胰腺癌筛查试验的临床意义。

MicroRNAs调控基因表达,在肿瘤转移的发生发展中起重要作用。微小核糖核酸芯片板(microRNA panels)是几种微小RNA的结合。在西方世界,胰腺癌是癌症死亡第四大最常见的原因,预后差。早期诊断胰腺癌是困难,部分是因为它很难得到有用的活检组织,因此需要该疾病的标志物,帮助早期诊断,改善预后。

【3】Am J Gastroenterol:简单的血液测试就可帮助诊断胰腺癌

近日,来自印第安纳大学的癌症研究人员研究发现,一种简单的血液检测或许可以帮助诊断胰腺癌,相关研究成果刊登于国际杂志the American Journal of Gastroenterology上。

研究者Myles Brand教授表示,胰腺癌是致死率最高的一种癌症,本文中我们发现了一些microRNAs在胰腺癌患者的血液中的循环水平较高,因此通过对血液中循环的microRNAs分子水平的测定就可以帮助确定病人是否患上了胰腺癌。

miRNA-10b、miRNA-155及miRNA-106b表达的增加可以在胰腺导管腺癌患者机体中被准确检测到,而胰腺导管腺癌也是迄今为止最恶性的一种胰腺癌。文章中研究人员收集了215名患者的血浆、胆汁以及胰腺液来进行检测,同时辅以内窥镜检查法帮助诊断。

【4】美开发出信用卡般大小的低成本的胰腺癌诊断设备

胰腺癌是一种特别严重的疾病,2013年被评为十大最致命的癌症之一,罹患此病者中至少94%会在五年内死亡。美国华盛顿大学的研究人员开发出一种如信用卡般大小的低成本设备,可以帮助病理学家更早、更快地诊断出胰腺癌,使得临床医生无需用手处理组织,只用注射器针头取得组织活样输入该仪器原型,其即可依靠微流体的属性执行处理活检组织的基本步骤。该研究小组本月在国际光学工程学会(SPIE)上提交了这一科学成果论文,并将于近期为相关的第一代设备及未来的技术进步申请专利。

【5】Clinical Cancer Research:胰腺癌诊断提早两年——新肿瘤标志物被发现

来自英国伦敦大学学院(The University College London)和利物浦大学(The University of Liverpool)的研究人员最近发现了两个新的血液肿瘤标志物,可作为早期筛查工具,提前最长2年诊断胰腺癌。这个研究发表在最新的Clinical Cancer Research。

科研人员进行了大量的病例对照研究。研究收集了154位已经绝经的妇女被诊断为胰腺癌之前的118个单独的和143个系列的血清样品,并使用另外304个匹配但是未患肿瘤的样品作为对照。实验主要使用Elisa或者CLIA测量血清CA19-9,CA125,CEACAM1和REG3A含量,以检测这几个潜在标志物在胰腺癌诊断前不同时间的表达模式,与疾病预后是否相关。

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