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“癌症之王”—胰腺癌的发病机理研究与疗法开发现状(下)
发布日期:2017年07月10日  【加入收藏

三、胰腺癌靶向治疗策略研究进展

【1】JEM:胰腺癌治疗新靶点

胰腺癌由于具有较强的转移特性,而且在肿瘤产生早期缺乏有效的鉴别标志,因此是致死率很高的癌症类型之一。之前的研究发现,胰腺癌细胞侵染性高的本质是一些关键基因(例如KRAS,TP53,SMAD4等)的突变。另外,周围的基质细胞以及一些趋化因子也为肿瘤的扩散提供了帮助。最近,台湾中央研究院的基因组研究中心Wen-Hwa Lee课题组在《JEM》杂志发表了他们对IL17b调控胰腺癌的研究。

IL-17是一类细胞因子家族,包括6个成员(A,B,C,D,E,F),它是免疫反应中调控炎症发生的重要因素。IL17RB在许多器官组织表面具有表达,而且在肠道炎症反应中会出现IL17RB的上调。由于作者之前的研究发现IL17RB的缺失能够有效抑制乳腺癌的恶化,因此他们猜测IL-17B-IL-17RB也可能参与了胰腺癌的发生过程。

【2】Nature:全基因组测序可预测胰腺癌化疗效果

近日,国际顶尖期刊nature发表了澳大利亚科学家的一项最新研究进展,他们通过对胰腺癌病人进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。

胰腺癌目前仍是致死率最高的恶性肿瘤之一,也是人类健康的一个主要负担。研究人员对100个胰腺导管腺癌(PDAC)病人进行了全基因组测序以及copy number variation(CNV)分析,结果发现染色体重排导致的基因破坏在胰腺癌病人中普遍存在,这会影响导致胰腺癌发生的关键基因比如TP53,SMAD4,CDKN2A,ARID1A和ROBO2,同时还会影响一些新的胰腺癌驱动因子比如KDM6A和PREX2。研究人员提出,根据结构变化的模式不同,可将PDAC分为具有潜在临床应用价值的4个亚型:稳定型,局部重排型,零散型和不稳定型。

【3】中国科学家研制全球首个胰腺癌纳米载体药物 荣登时代广场

日前,天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科主任医师郝继辉带领课题组,设计出新型多层混合型纳米载体,填补了该领域空白。研究成果已发表于国际著名学术期刊《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)。

胰腺癌是临床上恶性程度最高的癌症,5年生存率低于5%,堪称“癌中之王”。郝继辉指出,对于胰腺癌的治疗,目前外科手术是唯一可能的根治手段,但由于早期症状隐匿,仅有20%的患者在就诊时有手术机会。多数患者只能接受姑息化疗,化疗药物的好坏,直接关系到患者的远期生存。然而,在临床工作中,许多胰腺癌患者面临无药可治和无药可选的境地。

【4】Clin Cancer Res:IL-10基因装备病毒有望更好治疗胰腺癌

两种不同的方法的组合,即病毒治疗及免疫治疗组合显示出治疗胰腺癌的“巨大潜力”。

一项由英国慈善胰腺癌症研究基金会资助的研究调查是否溶瘤牛痘病毒(经修饰以选择性地感染和杀死癌细胞的病毒)通过装备能调节机体免疫系统的一个基因后,能否更有效治疗胰腺癌。

虽然实验研究表明组合后既可以杀死癌细胞,也可以提振针对癌症再生的免疫力。但溶瘤病毒在临床试验并没有表现良好的治疗功效,因为免疫系统在他可以发挥有效前会攻击病毒。

【5】Gut:雷帕霉素老药新用 或可抑制胰腺癌的发展

近日,刊登在国际杂志Gut上的一篇研究论文中,来自英国格拉斯格大学等处的研究人员通过研究发现了一种老药可以新用,即这种老药可以抑制某种胰腺癌的发展并且阻断其扩散。

文章中研究人员用这种老药(雷帕霉素)来治疗患胰腺癌的小鼠,此前临床试验中,当研究者给所有患者服用雷帕霉素时,并没有发现其可以有效抑制胰腺癌的发展,而在这项研究中,研究人员表示,雷帕霉素可以有效治疗因PTEN基因错误而引发的胰腺癌。当给予因PTEN突变而发生胰腺癌的小鼠雷帕霉素之后后,研究者发现雷帕霉素可以有效阻断癌细胞的扩散和发展,在某些小鼠机体中,雷帕霉素甚至可以促进肿瘤死亡。

【6】FDA授予Aduro胰腺癌免疫组合疗法突破性疗法认定

强生(JNJ)合作伙伴Aduro生物科技公司7月21日宣布,FDA已授予胰腺癌CRS-207和GVAX Pancreas免疫组合疗法突破性疗法认定。该组合疗法突破性疗法认定的授予,是基于在转移性胰腺癌患者中开展的一项II期临床试验的数据,数据表明,与GVAX Pancreas疫苗组(Arm A)相比,GVAX Pancreas + CRS-207联合疫苗组表现出统计学意义的显著生存利益(平均总生存期:6.1个月 vs 3.9个月,p=0.0172)。

目前,Aduro正在开展一项扩展IIb期临床试验(ECLIPSE),该项研究在240例转移性胰腺癌患者中开展,评估GVAX Pancreas + CRS-207组合疗法的疗效、免疫反应和安全性。主要终点是总生存期(OS)。

【7】Am J Physiol:雷公藤抑制胰腺癌细胞生长和存活

在美国,胰腺癌的诊断可能是毁灭性的,胰腺癌是癌症死亡的第四个最常见的病因。胰腺癌之所以这么严重部分原因是由于侵略性癌细胞复制和肿瘤生长,胰腺癌进展迅速,5年生存率(小于5%)很低。

GRP78是能保护癌细胞免于死亡的蛋白质,在癌症细胞和组织中比在正常器官中更丰富,并且被认为在帮助胰腺癌细胞生存和发展中发挥作用。但美国明尼苏达大学研究人员现在已经发现雷公藤提取物能抑制GRP78,最终导致胰腺癌细胞死亡。

细胞内质网(ER)中发生的蛋白质折叠过程,如果蛋白质折叠速度不够快,未折叠蛋白会开始堆积,细胞将处于应激环境下。长期内质网应激激活一个名为“未折叠蛋白反应(UPR)”细胞进程。最初,UPR有助于“发动”细胞的蛋白质折叠能力,使其能够正常工作。但如果问题不能解决,UPR会触发细胞死亡。

【8】使用低剂量阿司匹林与胰腺癌的风险减半相关

根据发表在美国癌症研究协会的一项研究证实:服用低剂量的阿司匹林时间越长的人,他或她患胰腺癌的风险就会降低。研究发现,使用低剂量阿司匹林与胰腺癌的风险减半相关。

流行病学系教授HarveyA.Risch博士表示,一些证据表明较长时间的低剂量阿司匹林与胰腺癌风险越低有关。因为60成人中就有1人会得胰脏癌,五年生存率不到5%,因此找到办法来防止这种疾病很关键。

这项研究的参与者中,有57%为男性,约92%的人为非西班牙裔白人,大约49%的人过去或现在为吸烟者,19%在此研究之前的三年内确诊为糖尿病。每天阿司匹林75至325毫克的剂量被认为是低剂量阿司匹林(通常用于心脏疾病的预防),高剂量为通常每4至6小时服用一次阿司匹林,被视为常规剂量阿司匹林用于治疗疼痛或抗发炎目的。

【9】Cancer Res:抑制半乳糖凝集素-1治疗胰腺癌

近日,研究人员已经发现了一种蛋白质--半乳糖凝集素1可作为胰腺癌可能的治疗靶点。第一次,研究人员已经证明此蛋白在胰腺癌小鼠有治疗作用,结果表明能导致小鼠存活率增加20%。这项工作进一步表明,半乳糖凝集素1可能是无不良影响的治疗靶点。

到目前为止,用于治疗胰腺癌的策略是攻击肿瘤细胞,但收效甚微。最新的研究表明,摧毁包围着肿瘤的结构即细胞外基质可能是一个更好的策略。

据了解,半乳糖凝集素1在正常胰腺中没有被发现,但在胰腺肿瘤中强烈表达。此外,一些研究表明半乳糖凝集素-1和肿瘤进展之间有关系。新研究也观察到,消除小鼠体内半乳糖凝集素-1没有有害的后果,这表明它可能是一个安全的治疗靶标,没有不利影响。

【10】Scientific Reports:在胰腺癌细胞享受营养大餐前饥饿它

胰腺癌的存活率低使研究人员更有理由要找到一种方法来预防和治疗这种难治性癌症。研究人员正努力在癌细胞转移遍及全身前切断胰腺肿瘤的生长,而他们的主要目标对象是血管生成。

只有从血液中获取营养物质,胰腺癌和其他癌症才能茁壮成长,生长和扩散。癌细胞和肿瘤起初依靠附近的血管得到他们生存需要的营养成分,但是随着肿瘤细胞的生长,他们需要形成新的血管。这些血管与在常规组织中的血管不同,研究主要人员Sushanta解释说,这正是癌症如此难以治疗的原因之一。

【11】J Mat Chem B:开发出可携带药物靶向杀灭胰腺癌细胞的碳纳米管

近日,来自美国莱斯大学等处的研究人员通过研究开发出了一种特殊定制的短碳纳米管,其或可以将药物运输之胰腺癌细胞中对癌细胞进行靶向杀灭作用,相关研究成果刊登于国际杂志Journal of Materials Chemistry B上。

许多胰腺癌患者会在诊断后的一年内死亡,而该病的5年生存率也只有6%,当前并没有针对胰腺癌有效的早期诊断方法;胰腺癌的肿瘤通常不能通过手术来进行治疗,而且利用化疗方法也很难对胰腺癌细胞进行作用。

研究者Fleming说道,这项研究中我们开发了一种碳纳米管,其可以以其较小的尺寸顺利通过机体的防御系统成功达到胰腺癌细胞,对癌细胞实施攻击。此前研究中碳纳米管可以被进行职能化修饰,用以携带化疗制剂,通过超声处理以一定的控制率进行释放。而这项研究中研究者重点研究了碳纳米管经过最优化修饰可携带的药物量。

【12】Metabolomics:绿茶降低胰腺癌风险的分子机制

绿茶及其提取物已被广泛吹捧能潜在治疗癌症以及其他一些疾病。但是,科学家们一直在努力解释绿茶及其提取物如何工作,以减少患癌症的风险或减缓癌细胞的生长。

最近Metabolomics杂志在线发表的一项研究中,研究人员提供了一种解释打开了抗癌研究的新领域。该研究报道,儿茶素(EGCG,绿茶中的活性成分),通过抑制与癌症有关的酶LDHA的表达,改变胰腺癌细胞的代谢。

研究人员还发现一种酶抑制剂草氨酸乙酯(oxamate,这是众所周知的能减少LDHA活性),以相同的方式操作,扰乱了胰腺癌细胞的代谢系统。

【13】BJC:科学家发现改善胰腺癌治疗的新途径

近日,英国癌症研究中心科学家们发现:胰腺癌药物--吉西他滨如何在肿瘤细胞中被分解,相关研究发表在British Journal of Cancer (BJC)杂志上。

科学家发现,吉西他滨与细胞中的一个重要途径Kennedy Pathway相互作用,其中,细胞利用Kennedy Pathway来生成特殊的脂肪。

本研究确定了在肿瘤细胞中,吉西他滨被Kennedy Pathway途径中的酶分解,这可能是吉西他滨发挥作用的另一种原理方法。调查结果还表明,吉西他滨联合亚油酸,能增加吉西他滨在肿瘤细胞中的量,可能使其更加有效。

四、胰腺癌的临床疗法现状

【1】欧盟七年来首批胰腺癌治疗新药

来自美国赛尔基因公司的最新消息称,欧盟委员会已经批准该公司旗下ABRAXANE联合吉西他滨作为转移性胰腺癌成年患者的一线治疗药。这是近七年来欧盟首次批准胰腺癌治疗新药。2013年9月,美国食品药品管理局批准ABRAXANE和吉西他滨共同作为胰腺癌的一线治疗药物。

根据欧盟要求,ABRAXANE将在未来几个月内在欧洲上市。上个季度,ABRAXANE的销售额达到1.7亿美元。分析师预计到2018年该药物的年销售额将增长三倍,达到18.4亿美元。受上述消息影响,赛尔基因股价上涨至164.61美元的历史高点附近。

【2】胰腺癌新药获欧盟批准 紫杉醇全球市场扩容

胰腺癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤,近日,欧盟七年来首批美国赛尔基因公司ABRAXANE联合吉西他滨作为转移性胰腺癌成年患者的一线治疗药。同时在英国,一款名为普乐沙福(AMD3100)的药物被发现可有效清除胰腺癌细胞,并在人类使用前景上被寄予厚望。

胰腺癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤,近年来,胰腺癌发病率不断上升,且呈现年轻化趋势。胰腺癌以其1年生存率为8%,5年生存率为3%的低生存率,取代肝癌成为了新一代“癌王”。

在全球胰腺癌发病统计数据中,欧美发达国家发病率最高,亚洲次之,非洲最低。

【3】胰腺癌疫苗问世 免疫疗法拯救生命

据英国《每日邮报》2月28日报道,英国科学家已经研发出胰腺癌疫苗,并在临床试验中结合传统的化学疗法共同对抗癌症。

这项研究由Clatterbridge癌症研究中心(ClatterbridgeCancerCentre)的专家和英国的其他研究人员进行。

胰腺能产生和释放人体所需要的重要物质,如消化酶和胰岛素,后者能够调节人体的血糖浓度。胰腺癌是常见的肿瘤疾病,它早期的确诊率不高,治愈率和存活率也低。当病人开始出现明显的消瘦、上腹部疼痛和黄疸时,往往意味着是胰腺癌晚期,因此常常发现得晚。英国每年约有9000人死于胰腺癌,只有不到百分之四的患者诊断后能存活5年或以上。

【4】胰腺癌药物治疗现状

胰腺癌是常见的胰腺肿瘤,是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺癌位置深在,起病隐匿、早期症状不明显或不典型,高度进展性和诊断较难,大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移,往往丧失了手术机会;即便是能够进行手术切除,术后也极易复发、转移,因此治疗十分棘手,死亡率高,仍然是医学界面临的一个重大难题和严峻挑战。国内、外资料均显示晚期患者的中位生存期仅5~6月,5年生存率小于5%。药物治疗,包括化疗、分子靶向治疗、中医药以及支持对症治疗,对于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。

【5】FDA授予Momenta肝素衍生物necuparanib治疗胰腺癌的孤儿药地位

Momenta制药近日宣布,FDA已授予其新型抗肿瘤候选药物necuparanib(M402)治疗胰腺癌的孤儿药地位。

necuparanib是一种硫酸乙酰肝素类似物,这是一种新颖的肿瘤候选药物,被设计为对肿瘤细胞具有广泛的作用。目前已有大量研究表明,在癌症患者中,使用肝素治疗静脉血栓可产生抗肿瘤活性,但这些肝素产品的使用剂量受抗凝血活性限制。necuparanib由普通肝素衍生而来,已被设计为显著降低抗凝血活性,同时保留相关的抗肿瘤特性。

在接下来几个月里,Momenta预计将完成I/II期临床试验的Part A剂量递增部分研究,该试验中,将necuparani联合Abraxane(nab-紫杉醇)和吉西他滨用于晚期胰腺癌的治疗,研究结果预计将于2014下半年获得。此外,Momenta计划于2014年底启动Part B部分,该部分研究将调查necuparanib+Abraxane+吉西他滨组合疗法相对于Abraxane+吉西他滨组合疗法的抗肿瘤活性。

【6】刚雄起就遭创——吉利德肿瘤学受创,单抗simtuzumab胰腺癌II期失败

吉利德在艾滋病(HIV/AIDS)和丙肝(HCV)领域是绝对的领导者,该公司13年前将旗下肿瘤学部门售出,却在3年前肩负伟大使命重返肿瘤学领域,力求在10年内成为该领域的一支重要力量,其美好愿景是让癌症像艾滋病那样得到有效管理。

今年7月,吉利德提交首份答卷,首个肿瘤学药物Zydelig获FDA批准,该药在2017年的销售额有望突破15亿美元,当之无愧的成为其肿瘤学管线的一枚重磅明星药物。然而,吉利德寄予厚望的单抗药simtuzumab近日在胰腺癌II期研究中失败,对其刚组建的肿瘤学部门而言是一个不小的打击。

【7】专家预计2014年欧洲胰腺癌死亡率将有所上升

近日,权威癌症期刊Annals of Oncology刊登综合研究文章,研究显示,2014年起欧洲胰腺癌死亡率将有所上升,这也是研究预测中唯一一例死亡率将上升的癌症类型。 由意大利及瑞士研究人员组成的研究团队发现,2014年起,欧洲癌症死亡率总体将呈下降趋势,因性别及地域等原因,下降趋势略有不同。而胰腺癌则是在男性及女性群体中死亡率都呈上升趋势的癌症类型。

目前全世界的科学家们都在奋力研究胰腺癌的发病机理及不断寻找新型靶向疗法,相信在不久的将来,我们可以将“癌症之王”踩在脚下。

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