患者，女，46岁。3年前因乏力、纳差、瘙痒、巩膜黄染于当地医院查肝功能异常，TBil约70 mmol/L，ALT 156.8 U/L，g-GT 1168 U/L，ALP 1430 U/L，行肝穿刺检查诊断为原发性胆汁性肝硬化（PBC），予熊去氧胆酸（UDCA）等药物治疗，症状及生化学指标有缓解后停药。之后病情常有反复，自主间断服用小剂量UDCA（0.25~0.5 g/d）治疗。3个月前患者无明显诱因下再次出现头晕、乏力、纳差、瘙痒、巩膜黄染，为进一步诊治于2006年1月收住入我院。

主诉

反复乏力、纳差、瘙痒、伴巩膜黄染3年余。

现病史

患者，女，46岁。3年前因乏力、纳差、瘙痒、巩膜黄染于当地医院查肝功能异常，TBil约70 mmol/L，ALT 156.8 U/L，g-GT 1168 U/L，ALP 1430 U/L，行肝穿刺检查诊断为原发性胆汁性肝硬化（PBC），予熊去氧胆酸（UDCA）等药物治疗，症状及生化学指标有缓解后停药。之后病情常有反复，自主间断服用小剂量UDCA（0.25~0.5 g/d）治疗。3个月前患者无明显诱因下再次出现头晕、乏力、纳差、瘙痒、巩膜黄染，为进一步诊治于2006年1月收住入我院。

既往史

既往否认肝炎病史，5年前有子宫肌瘤切除术史。无烟酒嗜好。否认糖尿病、甲亢、关节炎等其他免疫性疾病史。否认输血和化学毒物接触史。

体格检查

一般情况可。神清，皮肤巩膜黄染（＋），肝掌（－），蜘蛛痣（－），浅表淋巴结未及肿大，两肺无殊。心率72次/min，律齐，未闻及杂音。腹平软，中上腹深压不适感，无反跳痛，未及包块；肝肋下未及，脾肋下2 cm；移动性浊音（－）。双下肢无水肿。

入院后辅助检查（括号内为正常值范围）

血常规：RBC 3.17×10^12/L，Hb 98 g/L，WBC 4.8×10^9/L，PLT 184×10^9/L。

肝功能：TBil/CBil 45.8/21.2 mmol/L（0.0~17.0/ 0.0~60 mmol/L），白蛋白 31 g/L（35.0~55.0 g/L）球蛋白46 g/L（20.0~30.0 g/L），ALT 82 U/L（0.0~75.0 U/L），AST 127 U/L（0.0~70.0 U/L），g-GT 312 U/L（5.0~50.0 U/L），ALP 270 U/L（15.0~115.0 U/L）；PT 13.6 s（10~13 s）。

免疫球蛋白：IgG 34.79 g/L（6.9~16.2 g/L），IgM 5.95 g/L（0.6~2.63 g/L）。

血脂血糖正常、CEA、AFP、CA125和CA199均正常。

肝炎病毒标志：抗-HBc（＋），余均为（－）。HBV DNA低于检测下限。
抗核抗体（ANA）颗粒1∶100/浆颗粒（＋）；抗线粒体抗体（AMA）（＋）；AMA-M2（＋）；dsDNA（－）、平滑肌抗体（SMA）（－）。

B超：肝硬化，肝囊肿，胆囊结石，少量腹水。MRI：肝硬化、脾大、胃底静脉曲张。胃镜：浅表性胃炎（Ⅰ级），食管静脉显露。
病理切片检查：该患者肝活检标本组织块重新病理切片检查显示汇管区界面性肝炎显著（图1）；混合性炎症细胞浸润小胆管明显，汇管区小胆管明显减少；肝细胞肿胀，形成玫瑰花环样结构（图1）。网染显示肝纤维化形成（图2）。HBsAg（－），HBcAg（－），HCV（－）。病理诊断符合PBC重叠自身免疫性肝炎（AIH）（图片由中山医院病理科纪元医师提供）。

初步诊断

PBC-AIH重叠综合征；肝硬化；门静脉高压症

处理

在恢复UDCA治疗的基础上加用免疫抑制剂

强的松治疗。

讨论

①符合临床PBC的诊断。PBC是一种成人慢性、进行性、胆汁淤积性肝脏疾病，以肝脏内进行性、非化脓性小胆管破坏伴门静脉炎症和肝纤维化为特点，最终可进展为肝硬化和肝衰竭。该病主要发生在40~60岁的中年女性（女性和男性比例约为9:1）。绝大多数PBC患者AMA阳性，一部分患者还可出现ANA阳性。有症状的PBC患者表现为慢性进行性胆汁淤积，伴或不伴黄疸的瘙痒是此类患者的主要表现。除了有上述典型表现的症状期以及失代偿期患者外，PBC还有无症状并且肝功能正常期、无症状但肝功能异常期两种容易忽视诊断的类型。

PBC的肝脏组织病理变化分为4期：第1期（胆管炎期）；第2期（小胆管增生期）；第3期（瘢痕期）；第4期（肝硬化期），以具有纤维间隔和再生结节的胆汁性肝硬化形成为特点。该患者已具有第3期的PBC病理分期表现，汇管区已几乎见不到胆管。

对于PBC的治疗，目前有肯定疗效的药物只有UDCA。该患者在使用UDCA治疗过程中存在未能坚持服药和药物剂量不足的问题，应重新坚持UDCA治疗并随访。

②病理组织切片显示AIH的表现。界面性肝炎、玫瑰花结（肿胀肝细胞形成）、显著的淋巴浆细胞浸润是AIH的主要病理表现，这几项病理改变占AIH诊断积分系统的5分（分别为3、1、1分），而该患者则为5分。晚期AIH则形成大量纤维化，肝小叶结构破坏和再生结节形成，并也已出现显著的肝纤维化病理表现。

AIH是一种女性多见的进行性肝脏炎症性疾病，以血清中出现非器官和肝脏特异的自身抗体、血清转氨酶和IgG增高、组织学上门脉大量浆细胞浸润为特点，在治疗上常对激素等免疫抑制剂有反应。AIH可根据所出现的自身抗体进一步分型，其中主要有ANA和（或）SMA阳性的Ⅰ型AIH，以及抗肝/肾微粒体Ⅰ型抗体（抗-LKM1）阳性的Ⅱ型AIH。没有哪种单独表现能够确诊AIH。AIH的明确诊断标准中必须排除遗传性肝病、活动性病毒感染、中毒性或酒精性损伤，组织学上没有胆道的缺损、肉芽肿、铜沉积，或其他提示不同诊断的表现。对诊断不明的患者需根据临床表现和影响因素，如患者在年龄、性别、自身抗体表达等多方面特点，经过诊断积分系统进行打分而获得肯定或可能AIH的诊断。治疗上AIH对激素等免疫抑制药物治疗敏感，因此一经诊断应考虑采用相应药物治疗。

③兼具AIH和PBC的表现。患者组织学具有AIH的病理变化而血清学具有PBC特点，根据修订的AIH诊断积分系统获得11分，达到AIH的疑似诊断。因此该患者应考虑重叠综合征（或称AMA阳性的AIH）。

点评

PBC-AIH重叠综合征的诊断标准目前还没有完全确立，PBC和AIH的诊断建立在联合应用血清生化学和组织学的基础上。欧洲肝脏研究学会胆汁淤积性肝病指南中提出一种基于PBC和AIH主要特征的诊断方案，这一方案要求至少同时具备两种疾病的2~3个诊断指标才能诊断PBC-AIH重叠综合征（表1），其中组织学上中重度淋巴细胞性碎屑样坏死（界面性肝炎）是诊断必需的。

明确诊断PBC还是PBC-AIH重叠综合征的意义在于选择不同的治疗方案。基本治疗原则为治疗主要疾病成分。UDCA对大多数PBC患者是安全、有效的；而激素和（或）硫唑嘌呤的免疫抑制治疗可显著改善AIH患者的预后。相反，免疫抑制剂未显示对PBC患者有益；UDCA对AIH的治疗效果也不明确。是否需给PBC-AIH重叠综合征患者使用免疫抑制剂目前还有争议。有研究认为联合UDCA和免疫抑制剂治疗PBC-AIH重叠综合征优于单用UDCA治疗，并能减少肝纤维化的发生。因此目前治疗方法可选择开始就联合治疗（如：UDCA联合糖皮质激素）。或先单独使用UDCA，若在一定时间内（如：3个月）未达到充分的生化学应答时再加用糖皮质激素。目前推荐在开始阶段强的松使用量为0.5 mg·kg-1·d-1，在ALT水平出现应答后逐步减量。